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科學家發現抑制肺癌轉移的代謝小分子

時間:2019-06-27 09:34:51 來源:新浪科技 評論:0 點擊:0
  肺癌是全世界也是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤,其死亡率居高不下的重要原因就是癌細胞轉移。傳統手術以及術后放化療可以有效控制原發腫瘤,但對發生轉移的腫瘤往往束手無策。

  中國科學院分子細胞科學卓越創新中心楊巍維研究組的最新研究發現,細胞代謝產物——尿苷二磷酸葡萄糖可以有效抑制肺癌轉移,為肺癌轉移的監測和阻斷提供了新的靶點和生物標志物。該成果于北京時間6月27日凌晨在線發表于國際權威學術期刊《自然》。

  據統計,我國每年肺癌新發病人數超過73萬,死亡人數超過61萬,五年生存率低至16.1%,肺癌已然成為“第一大癌癥”與“頭號癌癥殺手”。而95%以上的癌癥死亡是由癌細胞轉移造成的。以往研究表明,代謝異常是惡性腫瘤的重要特征。這些異常的代謝可重塑腫瘤細胞以增強其生長和存活,但其是否以及如何支撐腫瘤轉移卻鮮為人知。

  Snail是一個可以促進癌癥快速轉移的蛋白質,正常情況下它的mRNA會被細胞內的一類“切割”酶降解,Snail也“自身難保”。但當Snail的mRNA與另一種名為HuR的蛋白質結合后,Snail則變得更加穩定,令切割酶“無從下手”。楊巍維研究組發現,正常細胞中的HuR蛋白多與尿苷二磷酸葡萄糖緊緊“綁定”;但在肺癌細胞中,尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶的第473位酪氨酸發生高度磷酸化,與HuR蛋白結合后,催化原本被HuR緊緊“綁定”的尿苷二磷酸葡萄糖反應生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸,并“解綁”HuR蛋白。“解綁”后的HuR蛋白與Snail的mRNA結合,提高了Snail的穩定性,增強了腫瘤細胞的遷移能力,進而促進了肺癌轉移。

  研究人員深入分析臨床數據發現,肺癌患者體內的尿苷二磷酸葡萄糖含量與肺癌的轉移復發密切相關。相比原發病灶,轉移灶中肺癌組織的尿苷二磷酸葡萄糖含量急劇降低;更為重要的是,發生遠端轉移的肺癌患者的血液樣本中尿苷二磷酸葡萄糖含量也顯著降低。此外,他們還發現肺癌組織中尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶第473位酪氨酸磷酸化水平越高,發生肺癌轉移的幾率越大,且患者的預后越差。

  本研究首次揭示了尿苷二磷酸葡萄糖抑制腫瘤的新功能及其作用機制,為肺癌轉移的診斷提供了首個生化標志物,有助于腫瘤早期轉移的發現,同時還為轉移肺癌的治療提供了新策略。

  本研究主要由中科院分子細胞科學卓越創新中心楊巍維研究組與大連化學物理研究所李國輝課題組合作完成。廣州大學副教授王雄軍,分子細胞科學卓越創新中心博士生劉瑞隆、朱文成,大連化物所楚慧郢為本文共同第一作者。楊巍維研究員為該論文的首要通訊作者,李國輝研究員為該論文的共同通訊作者。該工作得到分子細胞科學卓越創新中心程紅研究員,高棟實驗室博士生李飛的指導與支持。該研究獲國家自然科學基金委、中科院和中組部青年千人計劃資助。數據收集工作得到分子細胞科學卓越創新中心公共技術服務中心分子平臺、化學平臺、動物平臺和GTP中心的支持。

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